【癌基因在类风关节病发中的作用】癌基因在类风关节病发中的作用

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    ra患者滑膜组织连续的浸润性和破坏性生长是主要的病理特征，当用高倍镜或透射电镜观察时，在关节的骨和软骨的边缘，可发现转化细胞，而各种炎症细胞主要位于其下方。这种转化表现的细胞特征是大而浅的核，核仁明显，胞浆丰富。这种细胞见于ra的滑膜组织和类似的自发性进行性破坏的动物关节炎模型中。这些滑膜上皮细胞的转化现象伴随着降解基质分子的产生以及信息分子的表达和超润节，如生长因子，细胞因子和粘附分子，有证据表明这些华膜细胞成为的改变是由于特异的基因激活所致。这些基因为前癌基因，它们影响细胞周期的调节。如ra的滑膜中发现有早期反映基因，如egr-1/锌指蛋白以及信息分子如c-sis/血小板衍生生长因子。近年来对bc1-2.egr-1.jun和tax以及其基因的产物进行了研究。

    细胞的激活是早期反映基因激发的，在成纤维细胞中发现egr-i是早期反应基因。一些多肽，如pdgf、fgf以及神经生长因子，刺激成纤维胞后，egr-i立即转录。通过编码和形成rna和dna结合的锌指顺序复合物，egr-1基因又调节其他基因转录，如sis和ras。在类风湿关节炎的滑膜细胞中egr-i处于超调节状态，在体外长期培养时仍持续激活和转录。并且由于egr-i的调节作用，sis和ras亦过度表达，这可能是ra发病中的起始步骤。这亦可以解释cyclosporina治疗ra有效的机制。是因为其下调作用于t细胞以及和egr-i相同作用的锌指蛋白。

    c-fos癌基因具有鼠肉瘤病毒相似的序列，在哺乳类动物中受致分裂原和生长因子刺激最初激活的基因之一。它是早期反应基因转录的敏感指标。翻译的fos蛋白存在于12%的滑膜细胞中，其主要作用是控制组织降解酶的激活，如胶原和基质溶解酶。fos蛋白和jun蛋白形成二聚体ap-1，一种基因转录的激活因子，其在细胞核中触发磷酸化。各种生长因子如表皮生长因子（egf）、fgf、pdgf、tnf和il-i，可介导细胞产生ap-i。这些早期的反应基因产物，可触发产物相互作用，如ap-i。糖皮质激素在ra治疗中的作用之一是抑制胶原酶的产生。蛋白酶抑制剂被认为可阻止c-fos和c-myc的转录，尽管确切的作用途径尚未阐明，这也许意味着未来ra的治疗方向。

    myc和myb基因初认为和人类的肿瘤有关，在ra转骨和骨的破坏部位的滑膜上皮细胞证明有myc基因产物的表达。大约30%的细胞myc肿瘤蛋白阳性。myc在滑膜细胞上的过度表达说明生长因子在ra滑膜组织中增多，同时引起血管肉芽翳的生长。ra不是唯一表达myc基因的风湿性疾病，在siogrens综合症，其典型病理组织部位可见c-myc基因的过度表达。

    用免疫组织化学的方法在ra的滑膜组织中可以发现ras蛋白的过度表达。在骨关节中则没有。ras主要位于浸润生长部位的滑膜上皮层，和myc表达水平相同。现认为ras基因的作用是在细胞转化的早期阶段，类似癌前细胞发生的情况。癌基因ras编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是由ras蛋白激活，是癌基因信息联锁的一部分。c-jun癌基因家族不仅促进成纤维细胞的生长，而且这一家族的单个成员可以抑制成纤维细胞的转化，并且拮抗ras的作用。最近有人证明在ra滑膜细胞中增殖性c-jun-b的过度表达，抑制性jun-d的降解，引起滑膜的增长。其他的学者亦发现在ra滑膜的上皮细胞、成纤维细胞中jun-b和c-fos的表达较oa和关节肿瘤高。junh和c-fos的转录产物共同调节转录激活因子ap-i，ap-i又调节组织降解分子的产生，特别是基质中的金属蛋白酶。在鼠皮肤多级肿瘤模型中，c-jun基因的缺失突变阻止了ap-i的转录转化激活，抑制了上皮细胞的严性调变。在ra中，滑膜细胞中巨噬细胞和t细胞的ap-i活性增加，可能是细胞因子tnf-a和il-1触发的。

    v-sis基因类似肉瘤病毒转化基因，编码pdgf-2样多肽。它的受体是酪氨酸激酶，能引起细胞连续的恶性转化，其序列已完全清楚。在ra，c-sis/pdgf系统可触发滑膜细胞产生刺激滑膜增长细胞因子，主要由血小板、内皮细胞、巨噬细胞和滑膜细胞产生。pdgf的致分型原作用可以对成纤维细胞产生很强的影响。ra患者滑膜上皮细胞pdgf的mrna过度表达，并且pdgf的表达程度和与肝素结合的酸性成纤维细胞生长因子相关。pdgf在人细胞中被il-1抗拮。

    肉芽组织浸润性长入骨和软骨如此空硬的组织，需要破坏这种组织完整性结构的酶，在ra，胶原酶和组织蛋白酶发挥这种降解作用。它们分解糖蛋白和胶原。半胱氨酸蛋白酶和组织蛋白酶-l，受癌基因控制，可以进一步降解基底膜并促进大量炎症细胞通过络未小血管进入滑膜组织。在体外ras转化了的成纤维细胞产生组织蛋白酶-l。这可以解释浸润部位的ra滑膜标本中ras和组织蛋白酶b.d和l，亦受癌基因的调节，尽管这种联系还未完全认识，但已发现egr-i和fos可引起成纤维细胞胶原酶的产生。

    由于发现肿瘤细胞的凋亡很低，并认为ra的血管肉芽翳是一个半癌性生长原位肿瘤。近年发现凋亡促进分子fas存在于内皮细胞和其下属分散的细胞中。，fas是一个48kd的糖蛋白细胞表面受体，属于神经生长因子ngf家族并和t细胞表作用相关。滑膜细胞和淋巴细胞的凋亡可以被抗fas抗体诱导。近来在ra上皮细胞的最下层的单个纤维细胞中发现前癌基因bc1、2的mrna的表达。它存在于b淋巴瘤，是鼠生长发育的重要基因，可特异性地抑制c-myc诱导的细胞凋亡并和fas直接发生作用。

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